Columbus kunde, trods sin Alder og sine Erfaringer, ikke forblive uvirksom i Spanien. Han fordybede sig under sin ufrivillige Ledighed mere og mere i mystiske Grublerier om Verdens Ende, om sin egen Sendelse, om et nyt Korstog osv. Men ogsaa mere praktiske Planer dukker op i hans Sjæl, naar han ræsonnerer over, hvad han og andre allerede havde seet i de nye Farvand. Den vældige Havstrøm, som han havde truffet i 1498, og som altid førte vestover, maatte (mente han) vise ham Veien til — Indien; han tilbød altsaa Regjeringen at foretage en Opdagelsesreise i Farvandet mellem Jamaica og Perlekysten, og Regjeringen gik tilslut ind paa hans Forslag.
Før sin Afreise gjorde han sit Testamente; i dette mindedes han ogsaa sin Fædrenestad Genua, og omtrent samtidig sendte han Breve did, hvorved han vilde dels sikre sig sine Rettigheder, dels bevare Mindet om sig og sin Slægt i Genua. Med disse Breve fulgte det Udkast til et Monument over Columbus, som antages tegnet af Columbus selv og ialfald er udført under hans Øine og med hans Billigelse (S. 107). Den 9de Mai 1502 seilede Columbus atter ud fra Cadix med 4 smaa Skibe og 140 Mand; han var fremdeles fuld af Haab om at naa frem til Indien og havde ogsaa denne Gang en arabisk Tolk med. Efter 19 Dages Overfart naaede han Antillerne og seilede til San Domingo; men den nys ankomne Guvernur, Ovando, tillod ham ikke lande af
