Allerede i April 1493 forberedtes nye Foretagender mod Indien; der blev oprettet et eget Departement for de indiske Anliggender, og betydelige Midler stilledes til Columbus’s Raadighed. Der skulde udrustes en hel Flaade, og en ikke liden Hærstyrke, endog Rytteri, tages ombord; man vilde forelage en fuldstændig Kolonisation paa Haiti; man tog Kornsorter og alle Slags Husdyr med for at indføre europæisk Civilisation; Haandværkere og Bygmestere skulde følge med for at bygge en By, en Prest for at omvende »Indierne« osv., og medens det til den første Reise havde været vanskeligt at presse Mandskab, blev det nu nødvendigt at afvise mange, som vilde være med; nu da Oceanfarten havde vist sig at være saa lidet farefuld og saa meget mere forhaabningsfuld, meldte der sig talrige Skarer af spanske Soldater og fattige Adelsmænd, som vilde paa en let Maade vinde Rigdomme i det guldrige »Indien«.
Med en Flaade paa 17 Skibe og omtrent 1500 veludrustede Mænd ombord, seilede Columbus 25de September 1493 ud fra Cadiz; han tog ogsaa denne Gang Veien om Canarierne, som han ikke forlod før 13de Oktober, men valgte derefter en noget sydligere Kurs, fordi han vilde opdage de Øer, som han havde hørt om i Øst og Sydøst for Haiti, og som han mente laa Europa saa meget nærmere. Ogsaa denne Gang fik han samme heldige Veirforhold som forrige Gang, saa at man allerede efter 20 Dages Over-